PD-L1癌症:EMSO生物标志程序表

导 言

PD-1或“程序化死一号”,最初被视为控制细胞死亡的分子,但现在被识别为关键免疫检查站抑制感应器,该感应器表示为主动肿瘤专用CD4⁺helper和CD8⁺杀手T淋巴细胞PD-L1除去PD-L1对细胞的抑制作用并恢复宿主对肿瘤免疫对某些病人来说,这种治疗方法可控制或消除高级恶性肿瘤,包括转移性黑素^一号培养强烈研究兴趣².

PD-1/PD-L1定义

PD-1(CD279)系细胞表面受体,系主要表现在激活Tells表面^3,4.PD-1最初被视为控制细胞死亡的分子,但现在确认为关键免疫检查站抑制感应器PD-L1或DD-Ligand³非淋巴组织组成表达方式包括心脏、肺部等⁵.PD-L1绑定抑制激活Tells功能,Telli³并识别PD-1/PD-L1路径为重要的免疫响应检查站

Tumour细胞可选择PD-1/PD-L1监管机制Temour细胞可表达PD-L1并随后绑定PD-1并抑制Tell激活允许癌症细胞避免免疫攻击PD-L1表达式可受自适应性免疫阻抗作用(通过IFN-G接收器信号传递)和oncogen机制驱动(例如基因放大)⁶.数组固态和血液恶性³.临床前研究发现肿瘤生长下降和生存改善PD-1/PD-L1路径封锁为免疫检查站抑制提供原理,作为癌症治疗新颖方法

毒品定位PD-1/PD-L1路径

抗PD-1药物Nivolumab小片人首试报告有希望结果,随后五大类癌症大试查发现很大一部分非易损性黑素、肾癌和肺癌持久肿瘤回归^一二二.PD-1/PD-L1路径阻塞现已从有希望的癌症治².

目前有5个单克隆抗体(2个PD-1抑制器和3个PD-L1抑制器)开发并许可临床使用(见表1),更多正在临床前和临床开发中免疫代谢可中断PD-1与Igands的连接并阻抗Tells信号,并产生细胞毒性Tells识别肿瘤某些癌症类型,包括黑素瘤、肺部、肾脏、膀胱癌等,都可以看到显著的临床响应数以百计的持续临床试验正在单独或合并调查免疫检查站封锁法,并用疫苗、代谢药、化疗和动脉抑制器治疗各种癌症^二六.

反PD-1药

两台PD-1抑制器在欧洲和美国-pemprizumab和nivolumab都获准临床使用(见表1)。两者均指向人体IgG4单克隆抗体块PD-1处理^7-10.

反PD-L1药

三种PD-L1抑制器-atezolizuab)许可数例高级癌症免疫^11-15ezolizumab和avrumab都在欧洲和美国,durvalumab仅在美国(尽管欧洲药局最近接受durvalumab营销授权申请)(表1)。

PD-L1预测生物标志

定义生物标志预测PD-1/PD-L1封锁的治疗响应是一个重要目标¹⁶.第一项研究提供证据证明PD-L1蛋白表达方式与通过免疫史化学检测的肿瘤细胞和对反PD-1治疗的反应相关联,是对各种固态类型不同的病人进行的人类第一相位Inivolumab试验¹⁷.

数例测试证实PD-L1表达式与增加响应PD-1和PD-L1免疫检查站抑制器相关联,但响应率低于早期研究

PD-L1IHC实例见图1无PD-L1表达式的患者也可以从这些代理物获益,多类癌症研究显示PD-L1阳性肿瘤患者综合响应率48%,PD-L1负肿瘤患者响应率为15%,PD-L1负性肿瘤患者响应率为15%^18号.PD-L1表达式与PD-1/PD-L1检查站抑制器更有利的响应率相关联,PD-L1似乎不是静态生物标志器,不提供二进制响应偏差

PD-L1IHC辨识出对某些药有较大求治可能性的病人在美国,FDA有四种证据批准商业IHC测试与PD-1/PD-L1路径药和癌症类型相关^19-22.唯一prologizumab表示仅限于表示PD-L1的肿瘤(NSCLC和胃癌)并需要使用伴生诊断PD-L1IHC 22C3药效诊断器由FDD-L1核准的另外三次IHC测试是辅助测试,可能为医生提供更多信息并通知病人对话以决定治疗PD-L1IHC 28-8HC药理学测试VENTANA PD-L1IHC(SP142)atezolizumab处理和VENTANAPD-LIHC(SP263)durvalumab许可用词对PD-L1表达式有不同建议,反映不同肿瘤类型临床实验证据

Pemprizumab

NSCLC对pembromizumab的批准基于两次随机控试的结果,显示统计学上无序生存和随机求生病人总体求生比化疗有显著改善KEYNOTE-024测试305名NSCLC转移式病人,他们的肿瘤高PD-L1表达式(表示为++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++95%置信区间[CI]:0.41-0.89p=0.005和PFS95%CI:0.37-0.68p <0.001^23号.KEYNOTE-010试验1033名病人中,先前接受转移NSCLC处理并表示PD-L1OS为0.71(95%CI:0.58-0.88),p < 0.001对比pemprizumab2mg/kg与化疗,OS为0.61(95%CI:0.49-0.75)p < 0.001对比probizumab10mg/kg^24码.

在KEYNOTE-059中,第一组包括259名高级胃科或胃科癌症病人,他们至少前两行接受复方复方复方复方^25码.中位跟踪6个月后,表示PD-L1(组合正分+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++PD-L1表达式肿瘤限制使用(CPS++1)^九九.FDA建议评估新肿瘤生物检测的可行性,如果PD-L1表达式没有在归档标本中检测到

Nivolumab

EMA和FD许可pemprizumab和nivolumab处理高级黑素学,不依赖PD-L1表达式Nivolumab和ipilimumab混合高级黑素单片PFS改善PFS²⁶,而这一发现反映在欧盟Nivolumab黑语表示式的措辞中⁷.

PD-L1假设性还同非夸大NSCLCNivolumab处理提高生存率相关^27号.PD-L1预测值使用PD-L1IHC 28-8药效分析^27号.尽管有这些发现,黑马或NSCLC的Nivolumab处理不需要伴诊断^七八.这一决定很可能受临床数据有限影响支持IHC解析,例如临床实验结果显示相似结果而不论PD-L1表达状态^{28 29}.此外,CrystMate057研究PD-L1表达式测试是回溯性测试,并非对所有病人样本都进行测试,而只是78%案例子集,有潜在选择偏差风险^28码.

Atezolizumab

PD-L1表达式由VENTANAPD-L1解析^30码.归为PD-L1表达式阳性(5%肿瘤渗透免疫细胞)的病人中,26%的参与者经历肿瘤响应,9.5%的参与者归为PD-L1表达式负性( < 5%肿瘤渗透免疫细胞)。因此,病人在整个研究中都经历肿瘤响应PD-L1表达式归为正效果显示肿瘤渗透性免疫细胞中的PD-L1表达式水平可能有助于识别肿瘤更有可能响应的病人^21号.VENTANAPD-L1(SP142)检测已被FDA批准为辅助诊断帮助医生判定哪些患极道癌者最有可能对阿祖祖鲁马^21号.

杜瓦鲁马

Durvalumab申请从FD得到加速批准、优先评审和突破解析命名,基于单臂I/II测试PD-L1肿瘤细胞表达式和渗透性免疫细胞预测使用VENTANAPD-L1解析这份剖析经FDA批准,作为评估urthelial癌组织PD-L1辅助诊断^22号.182名病人中,95名PD-L1高位(定义为TC+IC+225%PD-L1正数¹⁵.整体而言,ORR为17.0%以PD-L1表达状态分析时,如经核准的算法测量,ORR高PD-L1评分为26.3%,低PD-L1评分为4.1%¹⁵.

质量测试结果

PD-L1预测肿瘤响应生物标志的相冲突观察可能反映若干问题,包括IHC测试专用问题和肿瘤生物学问题其中包括肿瘤采样所固有的局限性,焦点表达法可能在小生物圈中遗漏,动态PD-L1表达法随时间推移和单个病人解剖场可见不同的IHC检测法和抗体、样本质量、获取材料方法以及实效阈值也可能是一个因素⁶.

承认这些问题后,与制药业合作成立了一个蓝本工作组,比较IHC各种测试和细胞评分法PD-L1表达法,反映每种药都是在独特的生物科学假设和注册策略下开发的。初始结果显示,PD-L1染色细胞百分比与使用22C3、28-8和SP263剖析时相似,SP142剖析显示染色细胞较少通过比较解析和截取结果,专家组得出结论认为,需要更多数据才能用替代解析读与PD-L1相关的具体治疗^31号.关于肿瘤微环境,PD-L1可表现为多单元类型,对单细胞识别构成挑战⁴.对肿瘤微环境的影响可能通过多前癌症处理⁶.

病人选择

PD-L1IHC阳性不完全生物响应标志,目前不适宜用PD-1/PD-L1抑制器选择治疗⁶¹⁸.很可能需要一个复杂多构件预测生物标志系统来完善PD-1/PD-L1封锁的适当病人选择⁶³².

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